В России 13 компаний получили разрешение на проведение клинических исследований препаратов для лечения гепатита С, – сообщил Президенту России глава Минздрава РФ Михаил Мурашко на заседании Совета по стратегическому развитию и национальным проектам 22 августа. Мы решили узнать, какие.

«Сегодня 13 компаний получили разрешение на проведение клинических исследований. Две компании сейчас проходят экспертизу, и ждем решения совета этического комитета для выдачи разрешения на клинические исследования», — отметил министр. Также он сообщил, что был проработан вопрос по снижению цен на препараты для терапии гепатита С — российские компании готовы предоставить дисконт в 20-30% в рамках централизации и увеличения объема закупок.

Нам стало интересно, что это за 13 компаний, и, чтобы это выяснить, мы обратились к открытому источнику — Государственному реестру клинических исследований, который является частью в Госреестра лекарственных средств Министерства здравоохранения РФ.

В реестре клинических исследований Госреестр лекарственных средств кроме исследования применения сочетания нарлапревира с софосбувиром мы не нашли сведений о начале испытаний оригинальных российских препаратов. Зато там числится пять исследований биоэквивалентности отечественных аналогов оригинальных препаратов для лечения гепатита С, а также несколько исследований российских аналогов рибавирина и ритонавира, которые хоть и не являются самостоятельными препаратами для лечения гепатита С, но используются в сочетании с другими.

Кроме того мы обнаружили, что в начале этого года  завершилось клиническое испытание российского аналога сочетания Дасабувир; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир, применяющегося для лечения гепатита С, вызванного вирусом 1 генотипа. Напомним, что выпуск оригинального препарата «Викейра Пак» уже прекращен.

Немного подробнее о клинических испытаниях препаратов для лечения хронических вирусных гепатитов:

1. клинические испытания «Софосбувира» на данный момент проводит компания из Самарской области «Атолл». Как говорится на сайте Госреестра, это открытое, рандомизированное, перекрестное, четырехпериодное исследование фармакокинетики и биоэквивалентности с репликативным дизайном (нужно пояснить, что это за процедура, как такие исследования проводятся) препарата «Софосбувир» в таблетках по 400 мг в сравнении с препаратом «Совальди» (Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания). Наблюдения ведутся с участием 34 здоровых добровольцев, которые однократно принимали препарат. Испытания планируется завершить 31 декабря 2025 года.
2. к концу декабря, но 2024 года иркутское АО «Фармасинтез» планирует завершить клинические исследования биэквивалентости своей версии препарата «Велпатасвир + Софосбувир» в сравнении с оригинальной «Эпклюзой» производства «Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лимитед», Великобритания, которые начались 27 апреля 2023 года. В КИ принимают участие 60 человек.
3. в апреле 2023 года компания «Эдвандс фарма» стартовала с исследованием сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Софосбувир в таблетках 400 мг (ООО «Эдвансд Фарма», Россия) и Совальди® в аналогичных по дозировке таблетках (Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лимитед, Великобритания) у 37 здоровых добровольцев при приеме после еды. Испытания планируется закончить 28 февраля 2027 года.
   Несмотря на то, что  ООО «Эдвансд фарма» зарегистрировано в 2013 году в поселке Северный Белгородского района, у нее, как и у АО «Фармасинтез» просматриваются тесные связи с Индией.
4. к началу декабря 2024 года компания из Санкт-Петербурга «Герофарм» завершит исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов GP30561 (Велпатасвир + Софосбувир) в таблетках 100 мг+400 мг (ООО «Герофарм», Россия) и Эпклюза® в таблетках такой же дозировки (Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лимитед, Великобритания) у 150 здоровых добровольцев натощак.
5. раньше срока (31 декабря 2023 года) иркутское АО «Фармсинтез» завершило исследование биоэквивалентности препарата PZ-12/2022 (Ледипасвир + Софосбувир) у здоровых субъектов после однократного приема натощак. Исследования были начаты в феврале 2023 года, в них приняли участие 32 человека.
   Напомним, что сочетание ледипасвира с софосбувиром — единственная схема для лечения гепатита С, которая не включена в список ЖНВЛП.
6. московская компания «Р-Фарм» в октябре 2022 года начала клинические испытания препарата «Арланса» (Нарлапревир), которые планируется завершить к 31 декабря 2023 года. Это «многоцентровое открытое рандомизированное активно-контролируемое исследование эффективности и безопасности 8-недельной терапии препаратами нарлапревир/ритонавир и софосбувир у пациентов с хроническим вирусным гепатитом C генотипа 1, ранее не получавших лечения».
   Это ниаболее масштабное исследование, в котором участвуют 11 медорганизаций и 220 добровольцев. Задача — подтвердить, что сочетарие софосбувира с нарлапревиром и ритонавиром , как и большинство распространенных схем, эффективно лечит гепатит С за  недель.
7. завершены испытания ОАО «Фармстандарт-Лексредства» из Курска. Компания 27 января 2023 года начала исследование относительной биодоступности и биоэквивалентности лекарственного препарата «Дасабувир; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия) и референтного лекарственного препарата при однократном приеме 54 здоровыми добровольцами после еды.
   Напомним, что в начале 2023 года компания AbbVie сообщила о прекращении производства и поставок оригинального препарата «Викейра Пак»
8. также ОАО «Фармстандарт-Лексредства» уже завершила начатые 27.12.2022 одноцентровые исследования биоэквивалентности препарата PHS0422 и софосбувира на здоровых добровольцах.
9. а вот исследование биоэквивалентности препарата PHS0222 и комбинации глекапревир+пибрентасвир, проводимое этой же компанией на здоровых добровольцах пока еще значится в статусе «продолжается».
   
   
10. 12 января 2022 года начались клинические испытания лекарственного препарата Рибавирин. Проводит испытания самарское ООО «Пранафарм». Это рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Рибавирин в таблетках по 0,2 г и бельгийского препарата Ребетол в капсулах по 200 мг, производитель Шеринг-Плау Лабо Н.В. В испытаниях участвуют 48 человек. Несмотря на указанную дату окончания исследований — 31 марта 2023 года, статус обозначен как «Проводится».
11. в марте 2023 года московская компания «Изварино Фарма» завершила исследование биоэквивалентности препаратов Ритонавир в таблетках 100 мг (ООО «Изварино Фарма», Россия) и Норвир® (ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ, Германия) у 32 здоровых добровольцев после приема пищи. Испытания начаты в сентябре 2021 года.
12. в декабре 2023 года московское представительство индийской компании «Хетеро Лабс Лимитед» планирует завершить начатое в сентябре 2021 года исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Ритонавир в таблетках 100 мг (Хетеро Лабс Лимитед, Индия) и Норвир® в таблетках аналогичной дозировки (ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ, Германия) у 54 здоровых добровольцев.
13. компания из Дубны «ПСК Фарма» (это часть группы компаний «Рус Биофарм», интегрированной биофармацевтической компании полного цикла производства, основанной в 2012 год) до декабря 2023 года закончила стартовавшее в начале 2022 года сравнительное исследование препарата Ритонавир и референтного препарата Норвир® (ООО «ЭббиВи», Россия) с участием здоровых добровольцев после приема пищи.
    
    
14. значительной доле наших читателей может быть интересно клиническое исследование II фазы, эффективности и безопасности лечения гепатита В у пациентов со стабильными показателями новыми, еще не названными препаратами GSK3228836 и GSK3528869, которое в 4 клиниках Москвы, Подмосковья, Самары и Санкт-Петербурга проводит бельгийская компания «ГлаксоСмитКляйн Биолоджикалс».

Пара слов о терминах:

В рандомизированных исследованиях пациенты случайным образом, рандомно, распределяются по группам.

Перекрестное — так как каждый участник клинического исследования получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.

Слепое — потому что ни пациенты, ни врачи знают, какой препарат в данный момент используется. Для клинических исследований как правило делают очень похожие таблетки.

Пациенты получают каждый из препаратов по меньшей мере 2 раза в течение четырех периодов.

В рамках исследования изучаются процессы, происходящие с фармакологически активными веществами в живом организме, что позволяет судить о том, что происходит с веществом с момента его поступления до момента полного выведения организма. Кроме того, исследуется степень подобия фармацевтически эквивалентного лекарственного средства по отношению к референтному препарату (обычно дженерика к оригинальному патентованному средству).

Клинические исследования могут проводиться на пациентах, больных хроническим вирусным гепатитом, или здоровых добровольцах. В первом случае сравнивается эффективность оригинального и воспроизведенного препарата. Во втором — лишь выясняют, не вредит ли воспроизведенный препарат здоровым людям.

Исследования с невыясненным статусом

Статус «Проводится» стоит не только там, где исследования начинаются или заканчиваются в текущем году.

Например, 14 апреля 2011 года ЗАО «Какнонфармапродакшн» из Москвы начала открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакинетики и биоэквивалентности препаратов Рибавирин в капсулах по 200 мг с препаратом Ребетол бельгийской компании Шеринг Плау, которое должно было завершится 31 декабря 2011 года. Но пока находится в статусе «Проводится».

Ряд исследований был начат компанией ИМТЭК (представительство Лаборатуар Фарма 5 С.А., Марокко), в их числе: Дакасвир (Даклатасвир) и препарата Даклинза® (производитель «Бристоль Майерс Сквиб» (BMS), Софдак (Софосбувир+Даклатасвир)(«Лаборатуар Фарма 5 С.А.», Марокко) и монопрепаратов Совальди®(«Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лимитед», Великобритания) и Даклинза®(«Бристол-Майерс Сквибб Компани», США) у здоровых добровольцев. Однако эти исследования не были завершены и пока находятся в статусе «Проводятся».

Как прокомментировал источник, близкий к проекту, на момент окончания исследований оказалось, что цена препаратов на ввозе, до таможни, была выше зарегистрированной цены, и проект просто закрыли, как нерентабельный. Видимо, такая судьба у подобных «зависших» испытаний других фармкомпаний.

Зарегистрированные российские аналоги препаратов для лечения хронических виурсных гепатитов

Давайте посмотрим, какие российские препараты от гепатита С и гепатита В уже зарегистрированы. Воспользуемся также Государственным реестром лекарственных средств.

Начнем с гепатита С. «Софосбувир» в январе 2023 года зарегистрировала российская компания «Р-фарм», а АО «Фармасинтез» свою версию софосбувира зарегистрировало еще в декабре 2020 года.

Регистрационное удостоверение на даклатасвир есть у АО «Фармстандарт», которое организовало в Курске полный цикл производства этого препарата и продает его под собственной торговой маркой, и ООО «Технология лекарств» также обладающей технологией полного цикла на мощностях Белорусско-голландского совместного предприятия ООО «Фармлэнд» из города Несвижск.

Для лечения гепатита В российская компания «Северная звезда» еще в 2018 году получила регистрационное удостоверения на энтекавир собственного производства.

Семь российских фармкомпаний в разные годы получили госрегистрацию на выпуск тенофовира, в их числе: ООО «Промомед рус», ООО «Эдвансд Фарма», ООО «Атолл», ООО «ИИХР», ЗАО «Канонфарма продакшн», ООО «Космофарм», ООО «Технология лекарств».

Ламивудин зарегистрирован несколькими российскими компаниями: ООО «Эдвансд Фарма», ООО «Промомед рус», ОАО «Авексима», ООО «Фармацевтические технологии», ООО «ФармКонцепт», АО «Усолье-Сибирский химфармзавод», ООО «АМЕДАРТ», АО «Кировская фармацевтическая фабрика», ООО «Велфарм», ООО «Атолл», ЗАО «Канонфарма продакшн», ООО «ИРВИН-2», ФП «Оболенское», ООО «ВИАЛ», ООО «Технология лекарств». Сейчас ламивудин в основном применяется не для лечения гепатита В, а в составе комбинированой антиретровирусной терапии.

Кроме того, в реестре числятся 11 препаратов рибавирин, владельцами или держателями удостоверений которых являются российские компании ЗАО «Канонфарма продакшн», АО «Вектор-Медика», АО ФП «Оболенское», АО «Фармпроект», АО «Вертекс», ООО «Пранафарм», НАО «Северная звезда», АО «Новосибхимфарм», ООО «Озон».

Еще пять российских компаний: ООО «ПСК Фарма», ООО «Промомед рус»,  ООО «Фармасинтез-Тюмень», ООО «МБА-групп», ООО «Технология лекарства» - являются держателями регистрационных удостоверений на ритонавир.

Что бы это значило

Как мы не перестаем повторять, гепатит С — полностью излечимое заболевание: существующие препараты могут вылечить его практически у всех пациентов вне зависимости от продолжительности болезни, степени повреждения печени, сопутствующих заболеваний, и предыдущего опыта лечения. Поэтому пару лет назад все крупные мировые фармкомпании прекратили разработку новых препаратов для лечения гепатита С – это просто не имеет смысла.

Как мы видим, за исключением «Р-Фарма» никто из российских компаний также не имеет в своем портфеле оригинальных препаратов для лечения гепатита С.

Клинические исследования, которые нам удалось найти, это сравнение биоэквивалентности оригинальных препаратов и их отечественных аналогов (дженериков). Большинство из них проводятся на здоровых добровольцах, а значит, к сожалению, эффективность лечения воспроизведенными и оригинальными препаратами не сравнивается.

Важно помнить, что все зарегистрированные на территории России препараты для лечения гепатита С находятся под патентной защитой, которая запрещает выпускать или ввозить на территорию страны аналоги оригинальных препаратов.

Более того патентный пул передал индийским, египетским и другим независимым производителям лицензии на производство дженериков с условием, что продавать свою продукцию они будут только в странах с низким уровнем дохода, к которым Россия не относится. При всей востребованности прпепаратов для лечения гепатита С в России, ни один независимый производитель на рискнет официально поставлять свои дженерики в Россию под угрозой потери лицензии и, как следствия — огромного рынка стран с низким уровнем дохода.

Однако, как мы знаем, периодически на разных уровнях обсуждается вопрос «принудительного лицензирования», шанс которого не нулевой. Этот неоднозначный инструмент должен помочь существенно снизить стоимость терапии гепатита С, что необходимо, чтобы выполнить поручение Президента и «минимизировать риски распространения» гепатита С. Но, на наш взгляд, применять его нужно, только если с производителями не удастся договориться о приемлемом снижении цены на препараты, а результатом применения принудительного лицензирования должно быть не перераспределение прибыли, а драматическое снижение стоимости терапии баз снижения качества и эффективности.