В зависимости от механизма действия препараты для лечения хронического гепатита В можно разделить на 2 группы, в каждой из которых препараты имеют общие черты: условия назначения, длительность лечения, побочные эффекты. К первой группе относятся а налоги нуклеозидов (в скобках указаны названия этих препаратов в нашей стране): Ламивудин (Зеффикс), Энтекавир (Бараклюд), Телбивудин (Себиво). Ко второй – п репараты интерферона-альфа: ПегИнтрон, Пегасис, Интрон А, Альфаферон, Роферон, Реаферон и др. Сегодня в мире для лечения хронического гепатита В применяются также относящиеся к группе аналогов нуклеозидов адефовир и тенофовир, не зарегистрированные в нашей стране.

Ламивудин (Зеффикс)

Ламивудин – это препарат из группы аналогов нуклеозидов. Его роль – блокирование жизненного цикла вируса. В результате этого вирус не может продолжать размножаться. Ламивудин был первым лекарственным препаратом этой группы, который начали использовать для лечения хронического гепатита В. Со временем появились более новые препараты, которые оказались эффективнее и надежнее (об этом чуть ниже). Однако ламивудин используется для лечения и по сей день.

Ламивудин назначается, если при обследовании выявлены изменения, которые указаны в табл. 2. В связи с появлением новых аналогов нуклеозидов начинать лечение с ламивудина не рекомендуется в связи с высокой частотой развития устойчивости к препарату. Это связано с формированием мутаций вируса, о чем написано чуть ниже.

Ламивудин назначается в таблетках, дозировка – 100 мг/сут. У пациентов с нарушением функции почек (почечной недостаточностью) выведение ламивудина из организма замедляется, поэтому в таком случае необходима коррекция стандартной дозы препарата.

Эффективное лечение ламивудином – это достижение вирусологического и биохимического ответов, что указывает на снижение активности размножения вируса и воспаления в печени.

Длительность лечения во многом зависит от того, какие результаты будут получены на промежуточных этапах этого периода. В любом случае, это всегда довольно длительный процесс, он исчисляется годами. После года лечения ламивудином у 66-74% пациентов уровень АЛТ становится нормальным, у 39-72% не определяется ДНК ВГВ. Разброс в цифрах связан с наличием или отсутствием HBeAg: у тех, у кого он не определялся изначально, ДНК ВГВ исчезает, а АЛТ нормализуется чаще. Также если HBeAg был изначально, через год лечения он исчезает у 22%, к нему формируются антитела. Так выглядит статистика после года терапии. Значит, многим пациентам нужно лечиться дольше, чтобы достичь результата.

Какие побочные эффекты встречаются при лечении ламивудином?

Лечение ламивудином обычно переносится хорошо. Могут быть недомогание, головная боль, дискомфорт в животе, тошнота, но они встречаются довольно редко.

Что такое мутации?

При использовании препаратов из группы аналогов нуклеозидов у вируса могут формироваться мутации. Мутации – это изменения в ДНК вируса. Они происходят как самостоятельно, при естественном течении инфекции, так и при лечении. То есть они могут быть спровоцированы лечением. Сегодня в некоторых крупных лабораториях определяют такие мутации. Если они образуются, эффективность лечения снижается, вирус становится устойчив к действию препарата. Это видно по анализам: ДНК ВГВ не исчезает или даже нарастает, а уровень АЛТ может оставаться повышенным.

При использовании ламивудина мутации вируса образуются часто. Причем, чем дольше лечение, тем больше вероятность их возникновения. Наступает устойчивость к лечению, оно теряет свою эффективность. Через год терапии ламивудином мутации формируются у 24%, через 2 года – у 38%, через 3 – у 49%, через 4 – у 67%, через 5 – у 70%. Таким образом, возникает противоречие: с одной стороны, может потребоваться большой срок лечения, чтобы достичь результата, но чем дольше лечение, тем больше вероятность, что эффективность его существенно снизится из-за образования мутаций. Если устойчивость к лечению все же сформировалась, требуется менять схему лечения.

Такой недостаток ламивудина был выявлен не сразу, так как требовались годы, чтобы изучить его. Теперь, когда он известен, ламивудин применяют все реже. Почему же все-таки его назначают до сих пор? Главная причина в стоимости. Другие препараты для лечения хронического гепатита В стоят дороже. И если лечение очень необходимо, то все же предпочтительнее лечить ламивудином, чем не лечить вовсе, однако при этом следует часто контролировать уровень ДНК ВГВ.

Энтекавир (Бараклюд)

Энтекавир – это препарат из группы аналогов нуклеозидов. Принцип его действия аналогичен ламивудину – блокирование жизненного цикла вируса. В результате этого вирус не может продолжать размножаться. Энтекавир применяется для лечения хронического гепатита В в США с 2005г, в Европе с 2006 г, а в России – с 2007г.

Энтекавир назначается, если при обследовании выявлены изменения, которые указаны в табл. 2. Энтекавир может назначаться на любой стадии заболевания, в том числе, если уже сформировался цирроз печени. Это связано с тем, что для энтекавира характерно как мощное противовирусное действие, так и крайне малая частота развития устойчивости к нему.

Энтекавир назначается в таблетках, дозировка – по 0.5 и 1 мг/сут. 1 мг/сут применяется тогда, когда после приема других препаратов (обычно ламивудина) к ним уже сформировалась устойчивость.

У пациентов с нарушением функции почек (почечной недостаточностью) выведение энтекавира из организма замедляется, поэтому в таком случае необходима коррекция стандартной дозы препарата.

Также как в случае с ламивудином, эффективное лечение энтекавиром – это достижение вирусологического и биохимического ответов, что указывает на снижение активности размножения вируса и воспаления в печени. Причем в идеальном случае такой результат должен сохраняться не только во время лечения, но и после его прекращения.

Длительность лечения индивидуальна, в том числе в зависимости от варианта хронического гепатита В (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный). Как правило, лечение должно проводиться годы. В ходе терапии проводятся анализы, по которым судят об ее эффективности. После 1 года лечения энтекавиром у 68-78% пациентов уровень АЛТ становится нормальным, у 67-90% не определяется ДНК ВГВ. Эти цифры выше по сравнению с данными для ламивудина и телбивудина (чит. «Ламивудин» и «Телбивудин» в этой главе). Таковы итоги после 1 года терапии. Некоторым может понадобиться больший срок для достижения результата.

Энтекавир сохраняет свою эффективность на протяжении всего периода терапии и позволяет поддерживать неопределяемый уровень вируса у 95% пациентов в течение 5 лет лечения.

Длительная терапия энтекавиром не только удерживает размножение вируса, она также влияет на изменения в ткани печени. Установлено, что на фоне продолжающегося лечения энтекавиром наблюдается обратное развитие фиброза печени, т.е. мы не только останавливаем прогрессирование заболевания, но и восстанавливаем структуру печени.

Какие побочные эффекты встречаются при лечении энтекавиром?

Могут быть недомогание, головная боль, головокружение, дискомфорт в животе, тошнота, рвота. Однако обычно лечение энтекавиром переносится хорошо.

Образуются ли мутации вируса при лечении энтекавиром?

При использовании энтекавира могут возникать мутации в структуре вируса. Энтекавир исследуют уже не менее 7 лет. За этот срок его непрерывного применения лишь у 1.2% пациентов образуется устойчивость к лечению, связанная с мутациями.

Телбивудин (Себиво)

Телбивудин – это препарат из группы аналогов нуклеозидов. Принцип механизма его действия схож с таковым у ламивудина и энтекавира – нарушение жизненного цикла вируса. В результате этого вирус не может продолжать размножаться.

Телбивудин назначается, если при обследовании выявлены изменения, которые указаны в табл. 2. Препарат характеризуется большей противовирусной активностью и меньшим риском развития устойчивости, чем ламивудин. Однако устойчивость к нему развивается сравнительно часто. Поэтому при его применении следует тщательно контролировать уровень вирусной нагрузки (ДНК ВГВ).

Телбивудин назначается в таблетках, дозировка – 600 мг/сут.

У пациентов с нарушением функции почек (почечной недостаточностью) выведение телбивудина из организма замедляется, поэтому в таком случае необходима коррекция стандартной дозы препарата.

Эффективное лечение телбивудином – это достижение вирусологического и биохимического ответов (см. выше «оценка эффективности лечения» в этой главе), что указывает на снижение активности размножения вируса и воспаления в печени.

Лечение длится всегда довольно долго, исчисляется месяцами и даже годами. Многое зависит от результатов анализов в ходе терапии. После 1 года лечения телбивудином до 77% пациентов имеют нормальный уровень АЛТ, у 60-88% не определяется ДНК ВГВ. Соответственно, некоторым может понадобиться больший срок для достижения результата.

Какие побочные эффекты встречаются при лечении телбивудином?

Они схожи с таковыми для ламивудина и энтекавира. То есть редко бывает недомогание, головная боль, дискомфорт в животе, тошнота, рвота. Кроме того, при применении телбивудина редко возможно развитие миопатии и миалгии (поражение скелетных мышц). Обычно препарат переносится хорошо.

Образуются ли мутации при лечении телбивудином?

Телбивудин изучен меньше, чем ламивудин и энтекавир. Известно, что после 1 года лечения у 4% образуется устойчивость из-за мутаций вируса, а через 2 года – у 22%. То есть, подобно ламивудину, при длительном приеме телбивудина вероятность, что лечение станет неэффективным, довольно велика. Это обстоятельство ограничивает спектр применения телбивудина.

На сегодняшний день в мире существует несколько других препаратов из данной группы, которые не зарегистрированы в РФ для лечения гепатита В. К ним относятся адефовир, тенофовир, эмтрицитабин. Механизм их действия, условия назначения схожи с таковыми для ламивудина, телбивудина и энтекавира.

Препараты интерферона-альфа

Препараты интерферона относятся к другой группе с принципиально иным механизмом действия. А значит, условия их назначения, длительность лечения и побочные эффекты существенно отличаются от тех, что характерны для аналогов нуклеозидов.

Препараты интерферона делятся на две группы в зависимости от частоты введения. Есть препараты, которые вводятся 1 раз в день (например, Интрон А, Альфаферон, Реаферон) – «короткоживущие» интерфероны. Есть те, которые применяются 1 раз в неделю, – пегилированные интерфероны. К ним относятся ПегИнтрон и Пегасис.

Вводить эти препараты 1 раз в неделю позволяет их особая химическая структура: помимо основного действующего вещества – интерферона – они содержат инертные молекулы полиэтиленгликоля, которые позволяют интерферону медленно высвобождаться и обеспечивают его постоянную концентрацию в организме в течение недели. На сегодняшний день пегилированные формы являются наиболее предпочтительным вариантом интерферона для лечения гепатита В.

Что такое интерферон?

Интерферон вырабатывается клетками для борьбы с вирусной инфекцией. Он воздействует на размножение вируса, участвует в иммунных реакциях организма. Препараты интерферона используются для лечения хронических вирусных гепатитов (В, С, D) и некоторых злокачественных опухолей.

Когда назначаются препараты интерферона?

Препараты интерферона назначаются, если при обследовании выявлены изменения, показанные в табл. 2. Повторим эти условия:

• ДНК ВГВ более 2000 МЕ/мл,
• АЛТ выше нормы,
• фиброз 2 стадии и более,
• активность воспаления 2 степени и более.

Эффективность лечения препаратами интерферона зависит от активности иммунной системы пациента, от уровня размножения вируса, от уровня АЛТ, генотипа вируса, возраста пациента.

Назначение этих препаратов предпочтительнее при следующих условиях:

• генотип А вируса
• наличие HBeAg
• высокий уровень АЛТ
• низкий уровень ДНК ВГВ
• отсутствие цирроза
• молодой возраст пациента

Применение препаратов интерферона имеет ряд ограничений: он не применяется при признаках нарушения функции печени, то есть при декомпенсированном циррозе. Кроме того, имеет значение наличие других заболеваний у пациента, например, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, психические заболевания, тяжелая патология сердечно-сосудистой системы, почек. В таких случаях эти препараты противопоказаны.

Беременным и кормящим женщинам также эти препараты назначать нельзя.

В какой дозе назначаются препараты интерферона?

Дозу и частоту введения необходимо уточнять вместе с лечащим врачом. «Короткоживущие» интерфероны, например, Интрон А, Альфаферон, Реаферон, Роферон и другие, целесообразно вводить в дозе 3 млн МЕ/сут ежедневно. Иногда применяются другие схемы. Пегилированные препараты назначаются 1 раз в неделю. Доза ПегИнтрона зависит от массы тела, Пегасиса – нет. Все препараты вводятся, как правило, подкожно, внутривенное применение не допустимо.

Что дает лечение препаратами интерферона?

Назначение препаратов интерферона может привести к достижению вирусологического и биохимического ответов, что указывает на снижение активности размножения вируса и воспаления в печени.

Сколько длится лечение?

Длительность лечения препаратами интерферона во многом зависит от индивидуальных особенностей, однако чаще всего это 48 недель.

Образуются ли мутации при лечении?

Нет. Интерферон имеет совсем другой механизм действия по сравнению с аналогами нуклеозидов, поэтому мутации вируса не происходят при его применении.

Каковы побочные эффекты от применения препаратов интерферона?

Побочные эффекты очень разнообразны, иногда у некоторых пациентов они выражены настолько, что не позволяют применять эти препараты. С этим вопросом также связаны ограничения в назначении интерферона, например, при наличии аутоиммунных и психических заболеваний.

Обычно в первые недели приема больше всего выражены «гриппоподобные» явления: повышение температуры тела, боли в мышцах, суставах, головные боли. В таких случаях применяются жаропонижающие средства. В целом ухудшается самочувствие, часто снижается вес, могут выпадать волосы. Поэтому необходимо учитывать, что страдает работоспособность, требуется больше отдыха.

Важно, что бывают реакции в месте введения препарата: покраснение кожи, боль. Особенно это актуально, когда введение ежедневное.

Могут наблюдаться изменения со стороны психики: бессонница, депрессивные состояния, редко возникают суицидальные мысли. В ряде случаев эти симптомы можно устранить, назначив препараты, применяемые психотерапевтами. В период лечения требуется сдавать анализы крови, так как возникают изменения, связанные, например, с количеством клеток крови. Чаще снижается уровень тромбоцитов и лейкоцитов.

При приеме препаратов интерферона могут возникнуть вирусные и бактериальные инфекции, активироваться хронические заболевания. Поэтому перед лечением нужно тщательное обследование, сбор анамнеза.

Таким образом, для лечения хронического гепатита В существует несколько препаратов. Выбор препарата зависит от многих причин. Необходимо помнить, что у каждой группы лекарств – аналогов нуклеозидов и препаратов интерферона – есть свои преимущества и недостатки. Это отражено в табл. 4.

Сравнение групп препаратов

Интерфероны:

• преимущества: ограничен срок лечения, не возникает устойчивость к лечению;
• недостатки: умеренный антивирусный эффект, плохая переносимость препарата, подкожные инъекции.

Аналоги нуклеозидов

• преимущества: высокая противовирусная активность, хорошая переносимость, применяется в таблетках, могут применяться на любой стадии заболевания;
• недостатки: неопределенный срок приема, риск развития устойчивости к препарату.

Еще раз повторим: успешность лечения – это достижение вирусологического и биохимического ответов. То есть попытка максимально снизить активность вируса, воспаление в печени. Причем этот результат должен сохраняться и после прекращения лечения, что не всегда возможно.

После отмены терапии часто вирус возобновляет свою активность, заболевание продолжает прогрессировать. В связи с этим большинству пациентов требуется долгосрочный прием препаратов. Если же лечение было эффективным (достигнут устойчивый вирусологический ответ), нужно помнить, что необходимость в регулярном обследовании остается. Важен контроль биохимических и вирусологических показателей.

Иногда бывает так, что во время лечения не удается достигнуть ответа. В таких случаях причиной может быть нарушение схемы лечения, развитие устойчивости к препарату, неправильно подобранный препарат. Это требует индивидуального подхода, длительной терапии, попытки использования разных препаратов.